Valvulopathies cardiaques et décès

Quatre études observationnelles 1,2,3,4 ont montré que le benfluorex, dérivé de la
fenfluramine, était significativement associé à des valvulopathies cardiaques de
régurgitation mitrales et aortiques ainsi qu’à des chirurgies de remplacement valvulaire.
Après exposition au benfluorex le risque de chirurgie de remplacement valvulaire cardiaque
était multiplié par un facteur 4. Le mécanisme d’action rapporté est une activation des
récepteurs sérotoninergiques présents à la surface des vaisseaux pulmonaires et des valves
cardiaques par un métabolite toxique, la norfenfluramine 5,6,7.
Le 30 novembre 2009 l’Afssaps a suspendu l’AMM du benfluorex considérant que le rapport
bénéfice‐risque était défavorable compte tenu du risque avéré de valvulopathie associé à la
prise de ce médicament et de son efficacité modérée dans l’indication octroyée par l’AMM :
adjuvant du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale (diabète de type
2). Suite à la décision de l’Afssaps l’European Medicines Agency (EMA) a également
recommandé le 18 décembre 2009, le retrait des médicaments contenant du benfluorex
dans l'Union européenne, parce que «leurs risques, notamment le risque de maladie des
valvules cardiaques, sont plus importants que leurs avantages »8.

Dans une thèse de diplôme d’État de docteur en pharmacie soutenue le 25 juin 2010 à
Rennes et dont le sujet était l’utilisation de nouveau outils en pharmacovigilance : à propos
du retrait du Médiator® (benfluorex) il est fait la mention suivante page 106 : « En résumé,
d’après les études réalisées, il semblerait qu’il y ait eu ces dernières années entre 150 et 250
hospitalisations chaque année en France, liées directement à une toxicité du Médiator et
ayant entraîné une trentaine de décès. Si nous multiplions par 30 ans de commercialisation,
le nombre de morts pourrait être entre 500 et 1000 morts. Ces donnés sont à tempérer. Il
faudrait vérifier que le nombre de prescription a été stable au cours du temps. »9
Le quotidien Le Monde a publié le 24 août 2010 un Point de vue intitulé « Mediator :
Combien de morts ? » du député Gérard Bapt, rapporteur spécial de la mission santé pour la
Commission des finances qui reprend ces informations : « Une étude universitaire évalue
entre 500 et 1000 le nombre de décès en relation directe avec le Médiator. » 10
A la suite de la parution de cet article l’Afssaps a saisi la CNAMTS dès le 25 août 2010 pour
réaliser une analyse épidémiologique sur une cohorte qui permettrait d’avoir un début de
documentation de l'impact du benfluorex sur la mortalité.
L’objectif de ce travail était de fournir des éléments objectifs pour savoir s’il existait une
association possible entre des cas d’exposition au benfluorex et des décès consécutifs à une
insuffisance valvulaire cardiaque.

Le suivi, à partir du SNIIRAM, pendant 55 mois de 303 000 patients sous benfluorex en 2006
montre qu’il existait des cas de valvulopathie cardiaque avec décès associés au benfluorex.
Un suivi à plus long terme et un chaînage avec les causes médicales de décès devrait
permettre de mieux estimer le nombre de décès en France pour les effets indésirables
graves de cette molécule. La connaissance précise de la quantité de benfluorex
commercialisée en France en 33 années, devrait également améliorer l’estimation globale
du risque.